肺癌被称为我国恶性肿瘤中的头号“杀手”。近年来，小分子靶向抗癌药物的上市为许多患者带来了福音。但是，长期以来，该类药物的市场都由国外制药巨头把持。直到2011年，贝达药业股份有限公司（下称贝达药业公司）研发的埃克替尼问世，才打破了进口药品对这一领域的垄断。
早在2003年3月，贝达药业公司便针对埃克替尼化合物提交了一件名为“新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物”的发明专利申请，该申请于2007年3月获得授权（专利号：ZL03108814.7）。此后，该专利荣获第十四届中国专利奖金奖。在2016年，“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”更是被授予2015年度国家科学技术进步奖一等奖。
埃克替尼自问世以来便获得了社会的广泛认可和商业上的巨大成功，但近年来却接连遭遇专利无效挑战。2014年9月和11月，自然人付某和王某分别针对上述专利提起专利权无效宣告请求。其中，付某认为该专利公开不充分；王某的无效宣告请求理由则包括不具备创造性、修改超范围、公开不充分以及得不到说明书的支持等。此后，国家知识产权局专利复审委员会（下称专利复审委员会）对这两起专利权无效宣告请求案件进行了合并审理。
近期，专利复审委员会作出决定，宣告维持“新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物”发明专利权有效。
原创药物引发关注
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率呈逐年上升态势，这也造就了一个规模庞大的抗癌药物市场。近年来，各大制药公司都加紧研发新型抗癌药物，分子靶向药物便是其中一种。随着阿斯利康、罗氏公司等制药巨头的研发项目相继取得成功，吉非替尼和厄洛替尼等分子靶向药物陆续上市，为肺癌患者的治疗带来了新的契机。但是，由于这些药物均由国外制药巨头研制，价格十分昂贵。
而与此同时，国内众多药企也将分子靶向抗癌药作为攻坚方向，贝达药业公司便是其中的代表。经过多年潜心攻坚，2011年，贝达药业公司研发的埃克替尼终于获得新药证书，成为国产1.1类替尼新药中首个获批的品种，这也是世界第三种、中国第一种小分子靶向抗癌药。据介绍，该药品主要用于治疗晚期非小细胞肺癌，价格相对低廉，与阿斯利康生产的吉非替尼相比每月治疗费用可降低大约1/3，与罗氏公司生产的厄洛替尼相比每月治疗费用降低近1/2。
埃克替尼的成功研发引起了国内外广泛关注。2013年8月，国际顶尖医学杂志《柳叶刀·肿瘤》全文刊登了埃克替尼相关研究成果，这是第一篇刊登于该杂志的以中国创新药为研究对象的临床论文。2016年，“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”更是被授予2015年度国家科学技术进步奖一等奖，这是中国化学制药行业首次获此殊荣。
除了学术上的广泛认可，埃克替尼在商业上也取得了巨大成功。该药品于2011年8月上市，商品名为“凯美纳”，当年销售额便达到6000万元。资料显示，近年来贝达药业公司的收入和利润主要来自埃克替尼这一款产品，2013年至2015年该产品给公司带来的收入分别为4.75亿元、7.03亿元和9.13亿元，占主营业务收入的比例均超过了98%，2015年更是高达99.81%。贝达药业公司表示，预计在未来两到三年时间里，埃克替尼仍将是公司的主要收入来源。埃克替尼目前已经被纳入浙江省和山东省青岛市的医疗保险支付范围。
金奖专利遭遇挑战
作为公司发展的“命脉”，贝达药业公司针对埃克替尼进行了严密的专利布局。早在2003年3月，贝达药业公司便针对埃克替尼化合物提交了一件名为“新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物”的发明专利申请，该申请于2007年3月获得授权。该专利有14项权利要求，涉及包含埃克替尼或其可药用盐的通式化合物、化合物本身、含有相应化合物的药物组合以及制备治疗患有酪氨酸激酶调节性疾病的药物的用途。此后，该专利荣获第十四届中国专利奖金奖。
埃克替尼虽然在商业上取得了不俗的成绩，但在近年来却接连遭遇专利无效挑战。2014年9月，付某向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为该专利的权利要求1-14的技术方案在说明书中未公开，不符合专利法第二十六条第三款的规定。随后在2014年11月，自然人王某也向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为该专利的权利要求1-14的修改不符合专利法第三十三条的规定；权利要求1-14的技术方案不符合专利法第二十六条第三款的规定；权利要求1-7、10-14得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；权利要求1-14不符合专利法第二十二条第三款的规定。其实早在2011年9月，就曾有公司针对该专利提出过专利权无效宣告请求，但在口头审理结束后双方便达成和解，该公司撤销了无效宣告请求。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，同时成立合议组对上述无效宣告请求案进行合并审理。
厘清两大争议焦点
该案合议组成员向中国知识产权报记者介绍，该案争议的焦点之一是该专利的权利要求1-8、10-14的修改是否符合专利法第三十三条有关修改范围的规定。
对于这一问题，合议组认为，基于“先申请原则”，申请人在申请日后能够对专利文件进行修改，但修改时不得超出申请日时所提交的原说明书和权利要求书的范围，即避免将申请未完成的发明内容补入专利文件中，进而损害其他人的利益，其实质上具有利益平衡的性质。该案合议组成员向记者介绍，在该案中，修改后的化合物A环定义中所涉及的两个特征，实质上是原申请文件技术方案所记载的大范围中的部分范围，该部分范围本身并没有明确的文字记载，然而实施例记载了该部分范围中的数个具体化合物，而且通过分析可知，绝大部分的化合物中涉及到这两个特征的定义时均指向该部分范围。由此可见，尽管文字部分未明确记载涉及这两个特征的部分范围，也能够确认其属于专利权人在申请日之前已经完成的发明，属于专利权人可以主张的正当权利范围，这样的修改不会导致将申请未完成的发明内容补入专利文件，不会导致专利权人获得不正当的利益，损害他人的相关利益。因此合议组认为，权利要求1的修改不超范围。而在权利要求1的修改不超范围的基础上，权利要求2-8、10-14的修改也不超范围，符合专利法第三十三条的规定。
其次是该专利是否具有创造性，争议的焦点在于技术启示的判断上，即现有技术中是否给出了技术启示，使得本领域技术人员有动机对请求人提交的证据1的化合物进行相应的结构改造，制得权利要求1的带有稠合A环的喹唑啉衍生物。对这一问题，合议组向记者介绍，如果一项发明所要求保护的化合物与现有技术的化合物活性相同或相近而结构不同，但该结构的不同并不能通过本领域的常规基团替换或结构的变换得到，且现有技术中没有给出相应的技术启示，使得本领域技术人员有动机对现有技术的化合物进行相应的结构改造，则不应认为该发明不具备创造性。依据这一原则，权利要求1相对于证据1或证据1和2的结合具有非显而易见性，具备创造性，符合专利法第二十二条第三款的规定。在此基础上，权利要求2-14也具备创造性。
此外，合议组认为，由于药物化学领域是严重依赖技术支持、技术革新的领域，只有研发出确实安全有效的药物时，所述药物才能被批准上市，被广大病患接受，进而产生相应的商业效益，因此埃克替尼在短时间内在商业上获得成功也佐证了涉案发明的化合物具有创造性，佐证了涉案发明的发明构思相对于现有技术是有贡献的。
近期，专利复审委员会就该案作出决定，宣告维持涉案专利权有效。截至记者发稿时，请求人尚未就该决定提起行政诉讼。（本报记者 赵世猛）
（编辑：侯岭）
（中国知识产权报独家稿件，未经授权不得转载。）
